什么是脊髓性肌萎缩症（SMA）
发布于 2021-09-06 00:05:07
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1.什么是脊髓性肌萎缩症（SMA）?
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脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy，SMA)属常染色体隐性遗传神经退行性病变，是由SMN1基因的纯和缺失或突变所致，SMN1基因存在于染色体5q11-5q13区。SMA疾病是仅次于囊泡纤维症居于第二位的遗传性致死性疾病，婴儿发病率为1:6000到1:10000之间，每40～60人中有1位杂合子携带者[2]。2018年5月11日国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》（国卫医发〔2018〕10号）已将SMA收录其中，从国家层面上对这些疾病给予重点关注。
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2.SMA的临床分型是什么？
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临床上根据疾病的严重程度和发病年龄将SMA分成不同的亚类型，0型是最为严重的一种类型，病人需要从出生或出生后不久便开始进行呼吸辅助，通常在短短几周内死亡。最常见的类型是Ⅰ型（又名Werdnig–Hoffmann sease），一般在6个月之前发病，病情严重。这些患儿无法独自站立并且一般2年内就会走到人生的终点。Ⅱ型属于中等严重型，发病年龄一般集中在6-18个月，患儿通常能够自主站立。此种类型患儿平均寿命会有所缩短，主要是由于呼吸系统的诸多并发症，尽管存在一系列残疾，但大部分都能成年。Ⅲ型（又名Kugelberg–Welander disease）通常出现在3岁左右，患者能够行走并且具有正常的平均寿命。最后，Ⅳ型是SMA中最温和的一种，一般成年才发病，具有正常的平均寿命以及相对更好的生存质量。
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3.SMA的遗传学背景
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所有SMA有着不同程度的临床表型但却有着相同的遗传缺陷---SMN1的纯合缺失或点突变，导致SMN功能蛋白的缺失。人类拥有独一无二的SMN1基因拷贝—SMN2，该基因与SMN1基因相比，几乎具有相同的编码序列。但是在外显子7的开始处存在一个核苷酸的差异，导致大多数SMN2的转录本具有不同的可变剪接。正常情况下，SMN1的剪接会形成全长mRNA并翻译成全长SMN蛋白（294个氨基酸，32kDa）。
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在SMN1中外显子7的5'末端的位点CAGACAA代表外显子剪接增强子（ESE）序列，该序列与剪接因子的结合有关，促进外显子7的在剪接过程中的保留，从而形成全长SMN1蛋白。如果序列中的C变成了T将会使SMN2与SMN1变得不同，导致外显子剪接抑制因子（ESS）的形成，其通过异质核核糖核蛋白A1（hnRNP A1）结合促进外显子7在剪接过程中的排除，并且导致SMN2Δ7 mRNA和不稳定的SMNΔ7蛋白的产生。内含子剪接沉默子N1（ISS-N1）含有两个hnRNP A1结合位点，并且比外显子序列中的C至T转换具有更强的外显子7排除效应。Nusinersen和其他的反义寡核苷酸（ASOs）靶向ISS-N1，从而阻止与hnRNP A1的结合并促进外显子7的在剪接时的保留和全长SMN蛋白的产生[3]。
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4.临床如何诊断？
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研究表明，SMN1缺失突变携带频率存在差异，亚洲人的携带频率最高达2.4％。SMN基因座所在区域位于人5号染色体上的一个反转重复区，该区域包含一个SMN1的旁系同源基因SMN2。SMN2在所有SMA患者中都是完整的。然而，在一般人群中，SMN2拷贝数存在0和4个拷贝数的变化。SMA患者携带至少1个SMN2拷贝。
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SMA的诊断基于分子遗传学检测。SMN1/SMN2的基因检测非常可靠，当经过传统检测怀疑为SMA时需要进行基因检测。
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5.SMA在治疗方面的发展和进步
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单基因致病的分子机制以及建立起该疾病准确和稳健的动物模型（BOX 2）使得该疾病在治疗方面不断发展同时也成为SMA疾病研究的核心部分。除了已经获批的Nusinersen之外，其他几种疗法还处于临床前或临床开发阶段，这表明未来几年将继续出现更先进和有效的疗法。不过目前Nusinersen（商品名Spinraza）又被称为“天价药”，在美国，一针的定价为12.5万美元，第一年的治疗费用约75万美元，第二年的费用降低一半至37.5万美元。对于国内患者而言，这样的价格无疑也是天价[4]。
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